如何借助AI预测siRNA药物的体内活性、脱靶风险和长效性？

体外沉默活性较高，并不意味着候选siRNA药物在体内同样具备理想表现。候选分子的体内活性还会受到化学修饰、稳定性及体内转化等多种因素影响。晶泰科技（XtalPi，2228.HK）自主研发的Kodexia™将体外活性、体内活性、脱靶毒性与长效性纳入AI预测和优化框架，通过生成式与判别式AI结合实验验证，对候选分子进行前置评估。本文将重点分析其体内表现预测与多目标优化路径。

siRNA药物研发的一个长期痛点，是体外结果与体内表现之间存在断层。Kodexia™并不将目标停留在体外活性预测，而是构建了面向转化需求的体内活性预测模型。平台在研发早期即对候选分子的体内表现进行综合评估，提高优质分子的体内转化成功率，减少无效实验消耗。 基于大量的高质量siRNA药物体内数据，Kodexia™研发了针对性的动物体内药 效预测模型, 针对HDI小鼠，AAV小鼠，转基因小鼠，猴子等都有特有的模型辅助筛选，保证第一轮体内实验筛选出优于阳参的分子，极大的缩短了获得PCC分子的时间。

Kodexia™将脱靶毒性与沉默活性、稳定性和长效性等关键指标纳入统一设计框架。平台通过面向siRNA药物设计的AI模型，对候选序列、化学修饰及相关功能性质进行联合建模，为高 风险候选的识别、排序和优化提供依据。

Kodexia™的关键突破之一，是将序列设计与最 优化学修饰推荐放进同一套 AI 框架中：平台会针对不同裸序列生成个性化修饰策略，而非简单沿用固定模板；同时通过多目标优化，在提高基因沉默效率的同时，兼顾脱靶规避、长效性和潜在专利空间。 内部实验对比显示，与传统 Advanced ESC 修饰策略相比，Kodexia™ 推荐的个性化修饰方案在低浓度条件下表现更优；在超过70%的测试中，其沉默活性、稳定性等关键指标均优于传统模板。在实际管线推进中，平台已支持早期快速锁定多个活性优于或等同于行业阳性参考对照的 Lead 分子；和当前已被专利保护的序列对比，平台生成的序列突破专利封锁，有望实现全球市场FTO。

Kodexia™在设计过程中同时考虑沉默效率、稳定性、长效性、安全性、脱靶风险和可开发性等多个目标，避免单一指标优化导致其他性质下降。这种多目标优化方式有助于从设计初期筛选综合表现更均衡、更具后续开发潜力的候选分子。

AI可以通过联合分析候选序列、化学修饰与功能性质，对siRNA药物的体内活性、脱靶毒性和长效性开展前置预测与优化。 晶泰科技自主研发的Kodexia™将生成式与判别式AI用于候选序列和修饰方案设计，并综合评估沉默活性、稳定性、长效性和脱靶毒性。平台还通过体内活性预测模型及实验反馈机制，缩小体外活性与体内表现之间的转化断层。 需要注意的是，脱靶毒性和长效性预测不等同于完整的长期毒理评价。候选分子的实际体内药 效和安全性仍需通过相应实验验证，具体模型性能及项目进展应以后续正式披露为准。

A：Kodexia™将长效性与沉默活性、稳定性、脱靶毒性和化学修饰适配性等指标纳入统一的预测与优化框架，并针对不同候选序列推荐序列依赖型化学修饰方案。长效性是综合优化目标之一，不应简单等同于单一体内暴露指标。